DHEA, función cognitiva, masa muscular y libido: evidencia real frente al marketing

Etapa: REPORT_ES
Fecha: 2026-09-02
Fecha de corte de evidencia: 2026-09-02
Población principal: mujeres adultas, con énfasis en transición menopáusica y posmenopausia
Estado: informe científico completo para QA; no constituye prescripción, diagnóstico ni recomendación clínica

1. Resumen científico ejecutivo

La tesis comercial de que el descenso de DHEA-S con la edad representa una deficiencia corregible y que restaurar un “nivel juvenil” rejuvenece cerebro, músculo y libido no sobrevive el conjunto de evidencia humana. En varios ensayos aleatorizados, DHEA oral —habitualmente 50 mg/d durante semanas a dos años— elevó de forma clara DHEA-S y, en mujeres, testosterona, estrona o estradiol, pero no produjo mejoras reproducibles en cognición general, memoria de trabajo, fuerza, rendimiento físico o deseo sexual [1,2,4,6–9,14]. Estos ensayos no fueron diseñados como pruebas de equivalencia y no excluyen efectos pequeños, tareas concretas o fenotipos extremos; sí contradicen una respuesta sistémica grande y de clase.

El resultado positivo mejor sostenido es local, no sistémico. La prasterona vaginal mejora citología, pH, sequedad y dispareunia en mujeres posmenopáusicas con síndrome genitourinario de la menopausia (GSM) [18]. En la misma cohorte de 482 participantes, el dominio de deseo del FSFI aumentó 0.24 unidades sobre placebo, como resultado secundario [19]. Esa señal no demuestra “libido central”: la población fue seleccionada por atrofia y dolor, todos los dominios sexuales se evaluaron, la mediación temporal no se midió y el beneficio puede surgir de reparación tisular, menor dolor, mejor sensación local y reanudación de actividad. Un ensayo activo abierto de 2026 mostró mejoría con prasterona y estradiol vaginal; la diferencia primaria entre grupos para dispareunia quedó en el límite convencional (OR 2.87, IC95% 1.00–8.25, p=0.051) y estradiol mejoró más varios signos vaginales [20]. Esto favorece una explicación de restauración esteroidea local, no una propiedad anti-envejecimiento exclusiva de DHEA.

En músculo, masa y función deben separarse. En mujeres con Addison, DHEA aumentó modestamente masa magra frente a placebo (+869 frente a +183 g; p=0.034), sin beneficio funcional paralelo demostrado [11]. Una señal histórica DHEA×entrenamiento fue publicada agregada por sexo [12], pero un RCT exclusivamente femenino de 2025 encontró que ejercicio+DHEA no superó significativamente al mismo ejercicio+placebo para masa libre de grasa (+1.5±1.7 frente a +1.0±1.2 kg; d=0.33, p=0.20) en 80 participantes no interrumpidas por la pandemia [13]. El contraste positivo frente a DHEA sola identifica principalmente el efecto del ejercicio. Sin ITT completo, fuerza específica y desempeño, el coestímulo permanece impreciso y debilitado.

La mejor síntesis mecanística es un modelo de tres compuertas: entrega al compartimento, conversión intracrina y engagement receptor, y contexto funcional susceptible. Elevar el precursor en suero abre la primera compuerta sistémica, pero no garantiza dosis libre tisular, flujo, activación AR/ER ni función. La vagina reúne entrega local, capacidad intracrina y una lesión local medible; cerebro y músculo no tienen una cadena humana cerrada. Las vías neuronales TrkA/p75NTR y sigma-1 son preclínicas [24,25]. No existe evidencia directa de que DHEA reduzca demencia incidente, discapacidad, caídas, eventos mayores o mortalidad femenina.

El delta científico de este informe es doble. Primero, separa de forma estricta falta de eficacia sistémica grande de DHEA-S como marcador/causa común: la primera está sostenida por varios RCT; la segunda sigue siendo una hipótesis longitudinal no demostrada. Segundo, transforma la única señal clínica consistente en un experimento falsable: un organotipo vaginal humano con DHEA marcada, pérdida ortogonal de la compuerta, bypass, bloqueo AR/ER y función epitelial debe distinguir dependencia intracrina específica de DHEA, restauración esteroidea local no específica y nulidad funcional verdadera.

Juicio global: evidencia moderada-alta contra un beneficio sistémico grande y general en los dominios estudiados; evidencia moderada para beneficio vaginal local a corto plazo; evidencia baja para el mecanismo exacto de deseo; evidencia muy baja para coestímulo muscular, acción neural directa o cualquier extensión a longevidad.

2. Pregunta científica y relevancia

La pregunta no es si DHEA-S disminuye con la edad, sino qué cantidad biológica —DHEA-S circulante, DHEA libre, flujo intracrino o productos activos— limita realmente una función femenina. En concreto:

En mujeres adultas estratificadas por etapa vital, ¿la disponibilidad de DHEA/DHEA-S causa cambios materialmente relevantes en cognición objetiva, masa y función muscular o deseo con malestar, por qué mecanismo tisular ocurre, y puede alguna respuesta persistente contribuir a salud funcional o longevidad?

La relevancia para salud femenina proviene de tres hechos. DHEA/DHEA-S es una fuente importante de precursores C19 después de la pérdida de función ovárica; cerebro, músculo, adiposo y vagina poseen capacidades metabólicas distintas; y cognición, función física y salud sexual son componentes legítimos de calidad de vida y healthspan. Sin embargo, compartir un precursor no convierte esos dominios en un único síndrome “anti-aging”. Cada uno requiere su propia cadena causal y sus propios riesgos competidores.

El error conceptual del marketing consta de cuatro sustituciones:

1. caída poblacional por edad → deficiencia individual causal;
2. DHEA-S sérica → dosis tisular;
3. aumento de esteroides downstream → función;
4. cambio de corto plazo → healthspan o longevidad.

Ninguna de estas equivalencias está demostrada. El proyecto evalúa mecanismos y experimentos; no evalúa decisiones terapéuticas individuales.

3. Alcance, población y etapa vital

La población núcleo son mujeres de 40–79 años en menopausia natural, separadas por STRAW+10: reproductiva tardía/transición (−3b a −1), posmenopausia temprana (+1a a +1c) y tardía (+2). Mujeres de 25–39 años son referencia de exposición, no un estándar universal de juventud. Mayores de 80 años requieren análisis separado por multimorbilidad y supervivencia selectiva.

Se mantienen como fenotipos distintos:

• insuficiencia adrenal primaria/Addison, útil para estudiar rescate de una deficiencia extrema pero no representativa del envejecimiento fisiológico;
• menopausia quirúrgica, insuficiencia ovárica primaria y terapia hormonal;
• fragilidad/prefragilidad, que puede cambiar el techo funcional;
• GSM/dispareunia y bajo deseo con distress, que no son el mismo fenotipo sexual;
• deterioro cognitivo establecido frente a mujeres cognitivamente sanas.

Se excluyen del estimando general o se analizan por separado embarazo/lactancia, SOP/hiperandrogenismo, cáncer hormonosensible activo, insuficiencia hepática/renal avanzada, glucocorticoides sistémicos y tratamientos que cambien sustancialmente esteroidogénesis o SHBG.

Los desenlaces no se fusionan:

• cognición: memoria episódica, memoria de trabajo, función ejecutiva, atención/velocidad y desempeño visuoespacial; ánimo, sueño o “niebla” no sustituyen cognición objetiva;
• músculo: masa/área/calidad, fuerza, fuerza específica, potencia y desempeño; DXA-FFM no equivale a tejido contráctil;
• sexualidad: deseo, distress, excitación, lubricación, dolor, orgasmo, satisfacción y actividad son constructos relacionados pero distintos;
• healthspan/longevidad: declive sostenido, discapacidad, caídas, demencia, años libres de enfermedad y supervivencia requieren seguimiento y mediación propios.

4. Conocimiento base y mapa de mecanismo

4.1 De la adrenal al reservorio

La ruta adrenal principal es:

colesterol → pregnenolona → 17OH-pregnenolona
         --CYP17A1 + CYB5A + POR→ DHEA
DHEA --SULT2A1 + PAPSS2→ DHEA-S

DHEA-S integra producción, sulfación, distribución, desulfación tisular y depuración. Por ello, una concentración baja no localiza el defecto. La evidencia previa de L8-1/L8-3 muestra además que el cambio poblacional por edad y la trayectoria intraindividual alrededor de la transición menopáusica no son equivalentes.

4.2 Conversión intracrina

La ruta tisular candidata es:

DHEA-S --STS→ DHEA
DHEA --HSD3B1/2→ A4 --HSD17B/AKR1C3→ testosterona --SRD5A→ DHT
DHEA --HSD17B→ androstenediol
A4 --CYP19A1→ estrona --HSD17B→ estradiol
testosterona --CYP19A1→ estradiol
productos --SULT/UGT/oxidación→ conjugados o metabolitos

La salida es una mezcla, no una sola hormona. Transporte, fracción libre, SHBG, perfusión, arquitectura multicelular, reconjugación y almacenamiento pueden desacoplar suero de tejido. Expresión de una enzima demuestra posibilidad; sólo carbono marcado, balance y perturbación demuestran flujo y necesidad.

4.3 Receptor y función

Los productos libres pueden activar AR, ERα o ERβ. Receptor nuclear, cofactores, cromatina, exposición temporal y estado del tejido determinan si esa señal cambia una función. En músculo femenino, testosterona biodisponible y AR nuclear se han asociado con masa/fuerza, mientras testosterona total no; la translocación de AR en miocitos tampoco garantizó activación Akt/mTOR [28]. Esto justifica medir engagement, no atribuir causalidad a DHEA.

4.4 El modelo de tres compuertas

Fuente/sulfación/depuración
        ↓
DHEA-S y DHEA disponibles
        ↓  [Compuerta 1: entrega tisular]
Producto libre local
        ↓  [Compuerta 2: conversión + engagement AR/ER]
Respuesta tisular
        ↓  [Compuerta 3: lesión/contexto funcional susceptible]
Función específica y persistente
        ↓
Desenlace órgano-específico → balance de riesgos → posible healthspan

Los RCT sistémicos demuestran que la exposición circulante puede aumentar; no demuestran que se abran las otras compuertas. La vagina es el mejor candidato porque la administración es local y existe un fenotipo atrófico. La hipótesis deja de ser falsable si “susceptible” se define después de ver quién respondió; por ello lesión, producto, receptor y función deben congelarse antes del experimento.

5. Método de evidencia

Se integraron todos los artefactos del proyecto —alcance, mapa, verificación, síntesis mecanística, decisión computacional, hipótesis, revisión adversarial y diseño— junto con la memoria de vida pertinente. Las afirmaciones decisivas se rastrearon a publicaciones primarias, registros oficiales o ambos. El 2 de septiembre de 2026 se volvió a comprobar el resumen primario del RCT femenino de ejercicio de 2025, el RCT vaginal de 2026 y los registros oficiales NCT03227458 y NCT03287232.

Jerarquía interpretativa:

1. RCT humano con contraste entre brazos e intención de tratar;
2. RCT pequeño, cruzado o de fenotipo extremo;
3. observación humana longitudinal o transversal;
4. tejido/célula humana;
5. animal in vivo/ex vivo;
6. sistema heterólogo/in vitro;
7. inferencia que conecta estudios distintos.

Un resultado no significativo se describe como falta de superioridad, no como equivalencia. Se preservaron señales positivas, nulos, pérdidas, multiplicidad, estimandos intrabrazo, agregación por sexo, financiación y ausencia de resultados. La ausencia pública de resultados no se interpretó como resultado nulo. No se usaron datos actuales de Lua ni fuentes comerciales como evidencia.

6. Mapa de evidencia

6.1 Cognición humana

Conclusión del dominio: evidencia humana aleatorizada predominantemente nula para cognición general; una anomalía visuoespacial merece réplica específica, no una afirmación de neuroprotección.

6.2 Músculo y función física

Conclusión del dominio: DHEA sola no mejora de forma reproducible fuerza o desempeño. El ejercicio explica la señal más consistente. Masa magra sin fuerza específica, potencia o movilidad no valida músculo útil.

6.3 Deseo, función sexual y vagina

Conclusión del dominio: DHEA oral no tiene beneficio reproducible sobre deseo. Prasterona vaginal mejora GSM/dispareunia; el cambio de deseo puede ser periférico, indirecto o estadístico y necesita temporalidad y distress.

6.4 Evidencia mecanística por nivel

7. Evidencia contradictoria y resultados nulos

La contradicción central no debe suavizarse: las asociaciones basales y mecanismos preclínicos son más positivos que los RCT sistémicos. Las explicaciones rivales se ordenan así:

1. Falta de causalidad material/causa común: edad biológica, actividad, adiposidad, HPA, hígado/riñón y enfermedad influyen en DHEA-S y función. Es la explicación global más parsimoniosa, pero no está demostrada longitudinalmente.
2. Error de compartimento: suero no representa músculo o cerebro; posible, pero no puede invocarse para volver infalsable cada nulo.
3. Lesión o ventana específica: GSM y Addison muestran que un tejido lesionado o una deficiencia extrema pueden responder. No autoriza extrapolar a población general.
4. Efectos pequeños imprecisos: plausibles porque los RCT carecen de equivalencia formal; incompatibles con una promesa grande y universal.
5. Multiplicidad/selección: explica señales visuoespaciales, resultados intrabrazo, sexo agregado o completadoras mejor que un mecanismo nuevo mientras no haya réplica.

Evidencia adversarial que limita las señales positivas:

• la tarea visuoespacial positiva fue n=24 y no converge con memoria de trabajo o batería general [1–4];
• la fuerza/SPPB en fragilidad se comunicó dentro del brazo y no demuestra ventaja sobre placebo+ejercicio [10];
• el aumento de masa magra en Addison no mostró fuerza o desempeño concordantes [11];
• el efecto DHEA×entrenamiento histórico fue agregado por sexo y el RCT femenino reciente no confirmó superioridad para FFM [12,13];
• el dominio de deseo vaginal fue secundario en la misma cohorte clínica y sin mediación [19];
• NCT03287232, ensayo fase III específico de HSDD, completó 653 participantes en 2019, pero al corte continúa sin resultados públicos y declara no compartir IPD [31]. Esto eleva el riesgo de reporte selectivo; no autoriza inferir un resultado negativo.

Los nulos sistémicos tampoco prueban que DHEA sea dañina o que el efecto exacto sea cero. Prueban falta de superioridad detectable bajo esas poblaciones, vías, duraciones y endpoints. Seguridad de largo plazo, cáncer hormonosensible, CVD y mortalidad no fueron adecuadamente dimensionados.

8. Síntesis multiescala del mecanismo

8.1 Cognición

La cadena completa sería suero → BBB/LCR → DHEA/DHEA-S o metabolito local → blanco → circuito → dominio cognitivo. Sólo algunos eslabones están observados. La transferencia a LCR y metabolismo cerebral ex vivo son humanos [22,23], pero no hay target engagement en mujeres. TrkA/p75NTR y sigma-1 son preclínicos [24,25]. Los RCT muestran que elevar suero y productos periféricos no basta [1,2,4]. Por tanto, la hipótesis directa neural queda H0 y debe demostrar primero exposición compatible, independencia de conversión y pérdida-rescate del blanco.

La señal visuoespacial puede representar un efecto de tarea, práctica/periodo o falso positivo. La prueba mínima no es un ensayo de demencia: es una réplica preregistrada con una sola tarea, formas paralelas, contrabalanceo, modelo de periodo/carryover y margen material. Incluso una réplica no probaría neuroprotección.

8.2 Músculo

El músculo puede contener y transformar esteroides, pero contenido no es producción y asociación no es función causal [26–28]. Infiltración adiposa, actividad previa, perfusión y retención pueden generar el desacople con suero. Los RCT prueban que el precursor sistémico no es suficiente para aumentar función de forma reproducible [6–9].

La versión estrecha de coestímulo propone que DHEA sólo amplifica una respuesta cuando la carga mecánica supera un umbral y AR/ER/IGF están activados. Villareal la sugiere [12]; Igwebuike y Jankowski la debilitan [8,13]. Antes de nueva exposición, el dato decisivo es el ITT femenino del contraste ejercicio+DHEA frente a ejercicio+placebo, junto con fuerza específica, potencia y desempeño. Si sólo cambia FFM, la extensión a músculo útil muere.

8.3 Vagina y función sexual

La cadena local más plausible es:

prasterona local → productos AR/ER activos → reparación epitelial/vascular/sensorial
→ menos sequedad y dolor ± mejor sensación → actividad/satisfacción → deseo reportado

Tratamiento→GSM/dolor está demostrado a corto plazo [18]. Conversión/AR existe en células vaginales humanas [21], pero no en las mismas participantes. Dolor/sensación→deseo es inferido. La explicación competidora más simple es que prasterona y estradiol restauran señal esteroidea local por rutas distintas, con función semejante [20]. Sólo un diseño con flujo, perturbación, bypass, receptor y función puede adjudicar exclusividad.

8.4 Del órgano a healthspan

Una función proximal contribuye a calidad de vida, pero no se convierte automáticamente en longevidad. La extensión exige función causal → persistencia → menor declive/discapacidad → años libres de enfermedad, mientras se modelan cáncer, CVD y otros riesgos competidores. Ninguna fuente verificada llega a ese nivel. La afirmación correcta es ausencia de evidencia directa, no neutralidad ni beneficio.

9. Capa computacional

Decisión: omitida. No se ejecutó bioinformática ni BioNeMo porque la incertidumbre decisiva requiere IPD aleatorizado/longitudinal, no secuencias o atlas basales. Los registros NCT03227458 y NCT03287232 no contienen resultados tabulados y declaran IPD sharing: NO al corte [13,31]. Tampoco se localizó una ómica humana pública pareada DHEA/placebo con tejido y función que permitiera estimar flujo o mediación.

Geneformer podría describir estados celulares y ESM-2/Evo2 secuencias, pero ninguno reconstruye asignación, ejercicio, pérdidas, temporalidad dolor→deseo o dosis intracrina ausentes. Un metaanálisis agregado de volumen de muslo, FFM y fuerza produciría falsa precisión porque mezcla estimandos. El cómputo se reabre sólo si aparece IPD, resultados completos, ómica pareada con función o un blanco/variante de secuencia capaz de cambiar una perturbación.

10. Hipótesis primaria

L8-4-AR-H1E v2 — ausencia de beneficio sistémico promedio grande

Enunciado falseable: en mujeres peri/posmenopáusicas sin insuficiencia adrenal grave, DHEA oral sistémica que eleva DHEA-S y esteroides downstream no producirá una mejora promedio mayor que un margen funcional preespecificado en cognición objetiva, fuerza/desempeño o deseo con distress; cualquier efecto será pequeño, específico o no replicable, no una respuesta de clase.

Mecanismo propuesto: el precursor circulante no es el cuello dominante. Entrega local, fracción libre, flujo intracrino, receptor, estímulo mecánico, lesión y circuito/contexto limitan cada función por separado.

Evidencia a favor: múltiples RCT humanos con exposición lograda y resultados nulos [1,2,4,6–9,14]; ejercicio como explicación dominante de la señal muscular reciente [13].

Evidencia en contra: beneficio vaginal local [18–20], masa magra en Addison [11] y señales visuoespacial/coestímulo pequeñas [3,12]. Ninguna contradicción demuestra un efecto sistémico de clase.

Estado: fortalecida y estrechada.
Madurez: H1 integrada; no equivalencia formal.
Confianza: 0.82 para ausencia de un efecto grande y general, menor para efectos pequeños por dominio.

Hipótesis asociada pero separada, L8-4-AR-H1M v1: dentro de mujer, DHEA(S) no precederá función después de función previa y causas comunes. Estado H0–H1, confianza 0.48. Los RCT de restitución no demuestran por sí solos esta causa común; se necesita temporalidad bidireccional.

11. Hipótesis competidora

L8-4-AR-H2V v2 frente a L8-4-AR-H2L v1 — dependencia intracrina vaginal o restauración local de clase

H2V, enunciado falseable: en tejido vaginal posmenopáusico atrófico definido antes de tratar, DHEA sólo modificará una función tisular si forma productos libres, activa AR/ER y la pérdida de la compuerta causal elimina la función; un producto downstream hará bypass.

H2L, rival: la mejoría dependerá de restaurar señal esteroidea y tejido local, no de una propiedad privilegiada de DHEA; DHEA, estradiol o una mezcla downstream que igualen reparación producirán función equivalente.

Por qué compiten: H2V predice necesidad de la conversión desde DHEA; H2L predice que la identidad del precursor es secundaria si la reparación/engagement final se iguala. El RCT vaginal sostiene función local [18], Cellai sostiene capacidad [21] y Strandberg apoya una clase local compartida [20], pero ningún estudio cierra la cadena.

Estado H2V: activa, debilitada/estrechada; H0 integrada/H1 por enlaces, confianza 0.30.
Estado H2L: competidora prioritaria; H0–H1, confianza 0.52.

Hipótesis sexual derivada, L8-4-AR-H4P v2: más de la mitad del pequeño efecto total sobre deseo será mediado por cambios periféricos previos y el efecto directo quedará dentro de trivialidad. Estado H0 para mediación/H1 por enlaces, confianza 0.40. No se confunde con H2V: puede haber reparación local sin que la secuencia hacia deseo sea la supuesta.

12. Hipótesis traslacional

L8-4-AR-HT1 v2 — ensayo dinámico elegible sólo después de causalidad

Enunciado falseable: sólo después de que H2V identifique un gate necesario, una única pendiente preespecificada producto libre/precursor → engagement, medida bajo un reto ex vivo, deberá ser reproducible y añadir predicción externa de función por encima de DHEA-S, edad, etapa, SHBG, productos estáticos, composición y función basal.

Predicciones: identidad y balance válidos; ICC/CCC/CV y estabilidad preanalítica suficientes; sensibilidad al gate causal; ganancia de error y calibración en un segundo conjunto/laboratorio.

Evidencia a favor: desacople reiterado entre concentración sérica y función; heterogeneidad tisular plausible.
Evidencia en contra: no existe ensayo estandarizado, test–retest, segundo laboratorio, cadena causal completa ni validación externa.

Estado: aparcada.
Madurez: H0.
Confianza: 0.03.
Requisito: HUMAN_QA_REQUIRED antes de cualquier evaluación traslacional. No se denomina biomarcador mientras no supere esos gates.

13. Predicciones falseables y criterios de eliminación

Criterios transversales: fallo de identidad/fracción libre detiene flujo; precursor sin producto dependiente del gate cierra intracrinología; producto sin engagement cierra señal clásica; engagement sin función fuera de equivalencia cierra relevancia; señal sólo post hoc, intrabrazo, por sexo agregado o de un laboratorio no traduce; falta de persistencia bloquea healthspan.

14. Experimento discriminante

14.1 D0: usar primero los datos humanos ya generados

D0-MUS. Reanalizar todas las aleatorizadas de NCT03227458. Contraste primario: ejercicio+DHEA frente al mismo ejercicio+placebo a 36 semanas; ANCOVA/modelo mixto con basal, ola/centro e interrupción pandémica. ITT primario, imputación MAR y tipping-point MNAR; per-protocol sólo apoyo. Separar FFM de fuerza máxima, fuerza específica, potencia y desempeño. Dos SESOI distintos se fijan antes de abrir datos: uno técnico para DXA y otro funcional. FFM sin función concordante mata “músculo útil”.

D0-SEX. Recuperar resultados completos/protocolo/SAP e idealmente IPD de NCT03287232 y del RCT vaginal. Estimar deseo y distress por separado. Si hay tiempos intermedios, usar g-computation/TMLE longitudinal para tratamiento → dolor/sequedad/sensación/actividad tempranos → deseo/distress posterior; no ajustar naïvamente un mediador postratamiento. Sin temporalidad, se informa efecto total pero no mediación.

D0-LAG. Cohorte de al menos tres olas durante 24–36 meses, con ≥400 mujeres utilizables por dominio, esteroidoma LC–MS/MS, STRAW+10, función previa, actividad, adiposidad, HPA, inflamación, enfermedad, hígado/riñón y medicación. Modelos random-intercept cross-lagged comparan DHEA_t→función_t+1 con función_t→DHEA_t+1. Esta fase decide temporalidad, no causalidad definitiva.

D0-COG. Sólo si se decide resolver la anomalía: RCT cruzado independiente, doble ciego, una tarea primaria de rotación mental, formas paralelas y modelo periodo×orden. Planeación: 96 completadoras (~112 enroladas) para un efecto pareado conservador d_z≈0.35, sujeto a SD de piloto ciego. Nulo con IC que excluya ese SESOI o señal dependiente de periodo mata una mejora material de tarea.

14.2 D1-VAG: el menor experimento mecanístico decisivo

Modelo: organotipo/vagina-on-chip con epitelio vaginal primario estratificado sobre estroma–músculo liso de donantes posmenopáusicas sometidas a cirugía benigna por indicación independiente. La unidad es la donante; pozos son técnicas. GSM/atrofia se define antes de tratar por histología, estratificación y permeabilidad. Vagina-on-chip y organoides hormonorresponsivos apoyan factibilidad, pero aún no validan DHEA/GSM [29,30].

Q0, seis donantes: cualificar arquitectura, viabilidad, respuesta benchmark a E2, LC–MS/MS isotópica, recuperación 80–120%, LOQ, adsorción, fracción libre y balance. Exigir producto marcado y actividad, no sólo RNA. Si Q0 falla, usar explante fresco; no forzar el modelo.

Brazos dentro de donante: vehículo; [13C]-DHEA; DHEA + inhibición farmacológica de HSD3B; DHEA + reducción genética HSD3B1/2; pérdidas con bypass [13C]-A4 o T/DHT a AUC libre medida; DHEA con AR bloqueado, ER bloqueado y dual; DHEA frente a E2 y una mezcla T/DHT/E1/E2 que replique lo producido. Incluir controles sin célula, sin tejido, vehículo, receptor positivo, perturbación off-target y viabilidad.

Endpoints jerárquicos:

1. flujo J_DHEA→producto en pmol/h/mg de tejido viable;
2. engagement AR/ER por translocación/ocupación y lectura ortogonal preespecificada;
3. función: recuperación de permeabilidad a trazador 4 kDa tras microlesión estandarizada;
4. soporte: maduración histológica ciega, uniones, mecánica, citotoxicidad/inflamación.

Temporalidad exigida: producto en horas, engagement después y reparación en días.

Tamaño: 16 donantes atróficas analizables, reclutando hasta 20 para ~20% de fallo; 8 referencias no atróficas exploratorias si existen. Diseño pareado para detectar una dependencia grande (d_z≈0.75 o pérdida ≥50% del efecto funcional) con ~80% de potencia; una sola recalculación ciega desde Q0, tope 24 analizables. Modelo mixto con condición fija, donante aleatoria y lote/posición bloqueados. Réplica en ≥6 donantes nuevas o segundo laboratorio.

Patrones:

• pérdida reduce flujo y función, bypass rescata → fortalece H2V;
• DHEA/E2/mezcla igualan reparación, sin ventaja del precursor → fortalece H2L;
• producto+engagement sin función → nulo funcional, mata el gate para ese endpoint;
• función con conversión y AR/ER abolidos → mata mecanismo clásico y sólo abre otro blanco con pérdida-rescate propio.

14.3 D2: traducción condicional

Sólo si D1 replica. Si gana H2V, comparación doble-dummy de prasterona con el producto/mezcla identificada y medidas tempranas de exposición/engagement. Si gana H2L, ensayo de equivalencia entre estrategias que igualen reparación. Si D1 es nulo, no abrir D2 para esa función. El tamaño se calcula desde SESOI/varianza ciegos, 90% de potencia, multiplicidad y pérdida; no desde el resultado secundario más favorable.

15. Biomarcadores y estratificación

No hay un biomarcador validado de “competencia DHEA”. Los siguientes son medidas candidatas de mecanismo o estratificación, no biomarcadores clínicos:

• DHEA, DHEA-S, A4, T, DHT, Adiol, E1, E2, conjugados y SHBG por LC–MS/MS; fracción libre cuando sea identificable;
• cociente o pendiente producto/precursor únicamente bajo un reto y balance validados;
• actividad STS/HSD3B/HSD17B/SRD5A/CYP19A1 mediante flujo, no RNA aislado;
• engagement AR/ER tisular y respuesta funcional independiente;
• para músculo: carga/adherencia, fuerza específica, potencia, infiltración grasa y calidad, no FFM sola;
• para sexualidad: GSM, dolor, sequedad, sensación, actividad, FSFI-deseo y distress separados;
• para cognición: un dominio objetivo, práctica, sueño/ánimo y desempeño basal;
• causas comunes: STRAW+10, años desde FMP, HPA, adiposidad, actividad, inflamación, hígado/riñón, enfermedad y medicación.

La estratificación “baja DHEA-S = respondedora” se rechaza. Un estrato mecanístico futuro requiere lesión definida antes, conversión preservada y receptor funcional. Subgrupos de “convertidoras altas” sólo serán confirmatorios si la regla se congela y replica fuera de muestra.

16. Variabilidad individual

La variabilidad puede surgir en cada compuerta:

• fuente: edad, arquitectura adrenal, HPA y sulfación;
• circulación: SHBG, hígado, riñón, hora y enfermedad;
• tejido: transporte, STS/HSD/SRD5A/aromatasa, composición, perfusión y almacenamiento;
• receptor: abundancia, localización, cofactores y cromatina;
• contexto: etapa ovárica, lesión, carga mecánica, sueño, ánimo, actividad, dolor y contexto relacional;
• medición: inmunoensayo frente a LC–MS/MS, práctica cognitiva, error DXA y escalas sexuales.

No existen datos suficientes para estimar magnitud o heterogeneidad en mujeres mexicanas/LATAM. Diferencias de ancestría, composición corporal, comorbilidad, exposición hormonal y contexto sociocultural podrían afectar transporte, pero no se deben inventar. Primero se valida mecanismo/metrología; después se estudia transportabilidad con replicación explícita.

17. Relevancia Pharma y madurez

La oportunidad no es “DHEA anti-aging”. Es, como máximo, un programa de de-risk mecanístico local.

1. Gate intracrino vaginal diferencial. Si H2V sobrevive, podría existir un blanco de conversión o una formulación local con función definida. Madurez H0 integrada; no lista para partnering.
2. Restauración esteroidea local de clase. Si H2L gana, el valor depende de demostrar una ventaja material de exposición, reparación, función o seguridad frente a comparadores activos. Equivalencia sin ventaja reduce diferenciación. Madurez H0–H1 conceptual.
3. Assay dinámico. Sólo elegible tras causalidad, componentes de varianza, segundo laboratorio y ganancia externa. Madurez H0, aparcada, HUMAN_QA_REQUIRED.

Descalificadores tempranos: función equivalente pese a flujo/engagement; mecanismo reproducido por comparador sin ventaja; señal sólo a dosis suprahumana, en pasajes altos o una donante; exposición sistémica/tejido hormonosensible no resoluble; ausencia de réplica o persistencia. No se afirma readiness regulatoria, clínica, comercial ni de asociación.

18. Limitaciones

1. Los RCT sistémicos no fueron diseñados como equivalencia; la síntesis excluye mejor efectos grandes que efectos pequeños.
2. Varios ensayos tienen muestras femeninas pequeñas, outcomes múltiples, análisis de completadoras o estimados agregados por sexo.
3. El RCT Jankowski 2025 es un resumen, no un manuscrito completo; la discrepancia 152 enroladas/144 aleatorizadas/80 analizadas requiere diagrama e ITT [13].
4. La ausencia de resultados de NCT03287232 no informa el signo; sólo documenta riesgo de no reporte [31].
5. La evidencia vaginal positiva procede en gran parte de un programa patrocinado y cohortes relacionadas; requiere réplica/mediación independiente.
6. Cellai demuestra capacidad en células de pasaje 7–8, no la cadena clínica completa [21].
7. Contenido esteroideo muscular puede reflejar infiltración, captación o actividad, no conversión causal [26,27].
8. TrkA/p75NTR, sigma-1, LTP y BDNF son sistemas preclínicos que no modelan exposición ni cerebro femenino adulto [24,25].
9. No existen desenlaces de demencia, discapacidad o mortalidad suficientes; tampoco seguridad rara de largo plazo.
10. No hay base para transportar magnitudes a México/LATAM.
11. El organotipo propuesto modela barrera/reparación, no dolor vivido, deseo, seguridad sistémica ni longevidad.
12. La búsqueda fue dirigida a fuentes decisivas, no una revisión sistemática con doble cribado y metaanálisis.

19. Conclusiones

1. DHEA-S sérica no es una dosis tisular ni una deficiencia causal por definición. Su descenso con edad puede integrar producción, sulfación, uso y depuración.
2. La restauración sistémica de DHEA-S y productos sexuales no mejora de forma reproducible cognición general, fuerza/desempeño o deseo femenino en las poblaciones estudiadas. Esto refuta una promesa grande de clase, no un efecto exactamente cero.
3. La prasterona vaginal es la excepción clínica real: mejora GSM, sequedad y dispareunia a corto plazo. La pequeña señal de deseo no demuestra libido central ni mecanismo DHEA-específico.
4. Masa no equivale a función. La señal de Addison y FFM con ejercicio no cruzan por sí solas a músculo útil, discapacidad o healthspan.
5. Los mecanismos cerebrales directos permanecen preclínicos. No hay target engagement neural femenino ni puente a demencia.
6. La explicación favorecida es un precursor sistémico que rara vez es el cuello funcional promedio, con efectos posibles sólo en contextos locales definidos. La hipótesis de causa común, aunque plausible, necesita temporalidad intraindividual.
7. El menor experimento decisivo es vaginal y donor-aware: trazador, dos pérdidas, bypass, receptor y función dentro del mismo sistema. Este diseño puede adjudicar dependencia intracrina, restauración local de clase o nulo funcional.
8. Longevidad permanece cerrada. Ninguna mejora proximal autoriza afirmar supervivencia o años libres de discapacidad sin persistencia, mediación órgano-específica y riesgos competidores.

Claims científicos de REPORT_ES

• L8-4-REPORT-ES-C1: múltiples RCT femeninos separan exposición sistémica lograda de función y sostienen que DHEA oral no produce un beneficio promedio grande y reproducible en cognición, músculo útil o deseo.
• L8-4-REPORT-ES-C2: el beneficio vaginal es local y real para GSM/dispareunia, pero su mecanismo no distingue todavía dependencia intracrina de DHEA de restauración esteroidea local de clase.
• L8-4-REPORT-ES-C3: el RCT femenino de 2025 debilita el coestímulo muscular porque el contraste pertinente contra el mismo ejercicio+placebo fue no significativo y se limitó a completadoras no interrumpidas.
• L8-4-REPORT-ES-C4: el ensayo HSDD completado y no reportado impide considerar la literatura positiva de deseo como evidencia completa, sin convertir la ausencia de publicación en nulidad.
• L8-4-REPORT-ES-C5: no existe puente clínico verificado desde DHEA hacia demencia, discapacidad o supervivencia; cualquier relevancia para longevidad es actualmente inferida y de muy baja madurez.

20. Referencias

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