Fisetina como senolítico natural: mecanismo, bioaccesibilidad y comparación con D+Q — qué demuestra la evidencia, qué no se rankea y qué hipótesis pueden falsearse

1. Resumen científico ejecutivo

La evidencia disponible no sostiene la cadena simple «fisetina es un senolítico natural, llega al ovario como aglicona libre, supera a dasatinib + quercetina (D+Q) y alarga la salud o la vida de las mujeres». Cada eslabón nombra un objeto distinto. Ninguno cierra la cadena completa.

En la ventana reproductiva sin gonadotóxico, García et al. 2024 administraron fisetina 100 mg/kg oral, tres días consecutivos al mes, en hembras C57BL/6 de 6 a 10–11 meses. Folículos, preñez y camada no se separaron del vehículo (P = 0.51–0.91, 0.37 y 0.20). Lipofuscina (P = 0.008) y macrófagos CD68 (P = 0.002) bajaron; Il1b subió. Eso no es senólisis ni restauración funcional. Tampoco es equivalencia: p>0.05 no escribe una región de no separación.

En hembras jóvenes con doxorubicina, Gao et al. 2023 igualaron fisetina y D+Q en el eslabón roto: p16, p21, SA-β-gal, Cdkn2a, Cdkn1a, Il6 y Mcp1 bajan; γH2AX, folículos, fibrosis, hormonas, ciclicidad y fertilidad no vuelven; TUNEL, Bax y caspasa 3 no separan. Bcl2 mRNA sube con fisetina, no con D+Q. D+Q sola —no fisetina sola— reduce número y proporción de primordiales. El cuerpo lo escribe: fisetina sola no tiene efecto evidente frente a vehículo, excepto ese descenso de primordiales de la pareja.

El único ovario que mueve estructura bajo fisetina no es senólisis. Dong, Zhu, Li, Chang, Yan, Zhang y Niu 2026 (PMID 42193224; no Ding/Zeng) lesionan BALB/c de 6 semanas con D-galactosa y dan 10–30 mg/kg diarios. TUNEL de granulosa baja y BrdU sube. Compound C ocluye EdU in vitro a 5 µM. No hay brazo de fisetina sin lesión, ni quercetina, ni D+Q. El ELISA de E2 (rango 0.31–20 ng/mL) queda en cuarentena analítica. El docking −44.8 kcal/mol se rechaza. La introducción del propio paper concede que semanas de D-gal no recapitulan décadas.

La comparación con D+Q no es un ranking de dos senolíticos ováricos. Es flavonol sobre PI3K–AMPK–mTOR, umbral apoptótico elevado donde el ovario se midió, versus daño extra de la pareja (primordiales en Gao; adiposo y gasto en Fang 2023, ovario no medido). Fang separa: D+Q daña a la hembra; fisetina 100 mg/kg mensual no copia peso. Eso no absuelve al ovario ni identifica senólisis.

La bioaccesibilidad tampoco es un solo número. Krishnakumar et al. 2022 midieron aglicona libre —sin hidrólisis— en 15 voluntarios (12 hombres, 3 mujeres). Tras 1000 mg no formulados, Cmax de padre 9.97 ± 3.97 ng/ml (~0.035 µM), geraldol 24.0 ± 7.69 ng/ml (~0.080 µM), razón de AUC 1.62; el padre es cuantificable ~2 h (t½ 1.14 ± 0.09 h, tmax 0.88 ± 0.18 h). FF-20 lleva ambas Cmax a ~0.80–0.83 µM. Nadie midió padre ni geraldol libres en ovario. Shia 2009 muestra conjugados dominantes tras oral en rata macho. El baño de 5 µM con el que Yousefzadeh 2018 llamó senolítica a la fisetina ya es tres destinos: MEF Ercc1 sin muerte, HUVEC con caspasa, granulosa D-gal con EdU↑/TUNEL↓.

Jo et al. 2016 dan F absoluta del padre 7.8% a 100 mg/kg oral y 31.7% a 200 mg/kg, en machos ICR, con geraldol Cmax/AUC por encima del padre. Ese F% no es ocupación ovárica de García. El MeSH indexa macho ICR y precipitación proteica. La tabla de Cmax sigue de pago; el 37.032 µM de un preprint de 2026 que cita Jo permanece barrado. Touil 2011 sí es hembra C57BL/6, pero 223 mg/kg i.p., Cmax de padre ~8.7 µM: otra vía, otra exposición.

El ITP (Harrison et al. 2024) arranca fisetina a los 20 meses, 600 ppm, no a los 12. Medianas hembras: 871 y 883 frente a 876 días. Plasma no fiable. p16 de riñón, cerebro e hígado no baja. El transporte de lifespan desde Yousefzadeh muere ahí. En mujeres no hay AMH, ciclo, ovario ni STRAW+10 bajo fisetina. Farr, Hickson y Justice son D+Q u otro órgano. TROFFi y STOP-Sepsis son extraováricos.

Delta científico de este informe (L10-3-REPORT-ES-C1): el informe español congela la base factual bilingüe. La ocupación no puede compartir el ovario del fenotipo de García: Krishnakumar deja al padre no formulado cuantificable sólo ~2 h, de modo que un LC–MS días después del último pulso de tres días no distingue «nunca llegó» de «llegó y se lavó». El primer corte es DETECT a T1 = 1.0 h tras un pulso PHOSAL, frente al LLOQ ovárico del propio ensayo —no frente a 5 µM—, con un brazo diario de 10 mg/kg × 30 días al mismo reloj. D0-JO-CMAX queda especificado y no leído. Las tres hipótesis del proyecto son L10-3-AR-H1 v1, L10-3-AR-H2 v1 y L10-3-AR-HT1 v1. L10-3-HG-H1 sobrevive sólo como restricción de nombre en los ovarios ya medidos: la dirección (TUNEL↓, BrdU↑, Bcl2↑, función quieta) es la opuesta de senólisis y no rankea contra D+Q.

La conclusión operativa es negativa y accionable. Fisetina no está madura como senolítico ovárico ni como estrategia de longevidad femenina. El menor siguiente paso no es otro D-gal, ni un factorial de senólisis, ni un ensayo de AMH. Es no usar el ovario de folículos/lipofuscina como tiempo de farmacocinética, y no copiar 7.8% como ocupación de García.

2. Pregunta científica y relevancia

La pregunta es qué mecanismos conectan fisetina —mecanismo, bioaccesibilidad y comparación con D+Q— con la salud y la longevidad de las mujeres, y qué hipótesis nuevas pueden falsearse. Para contestarla deben separarse objetos que el título fusiona:

1. ¿El agente causal es fisetina, geraldol, un conjugado, quercetina o D+Q?
2. ¿La célula afectada cumple un arresto durable distinguible de luteinización, atresia, quiescencia reversible y proliferación (Q0-STATE)?
3. ¿Hay apoptosis selectiva, o bajan marcadores mientras TUNEL va nulo o al revés?
4. ¿Una función ovárica independiente sigue al cambio celular?
5. ¿La exposición es matriz alimentaria, bolo no formulado, formulación, gavaje mensual, pulso de tres días o diario — y qué especie libre ocupa el compartimento (Q0-EXPOSURE)?
6. ¿D+Q y fisetina rompen el mismo eslabón ovárico o divergen por el extra de la pareja?
7. ¿Esa trayectoria media un evento de órgano en mujeres, con riesgos competidores?

La relevancia es alta porque «senolítico natural» es un epíteto comercialmente útil y científicamente perezoso. El ovario es especialmente vulnerable a errores de identidad: p16, p21, SA-β-gal, lipofuscina, CD68, IL-6, AMH, folículos y camada no son intercambiables. Tampoco lo son lesión oxidativa aguda en una BALB/c de 6 semanas, doxorubicina en una C57BL/6J de 8 semanas, y caída de reserva hacia los 6–9 meses. Una vida reproductiva más larga puede asociarse con beneficio óseo o metabólico y, a la vez, con mayor exposición a riesgos hormonodependientes (L10-1-K10). La unidad correcta es un evento de órgano con mediación y riesgos competidores, no un sustituto reproductivo.

3. Alcance, población y etapa vital

El estimando biológico principal es la hembra adulta en envejecimiento reproductivo natural, sin quimioterapia: el objeto de García experimento 2. Para traducción humana, la población pertinente son mujeres clasificadas por STRAW+10: reproductiva tardía (−3b/−3a), transición (−2/−1) y posmenopausia temprana (+1c), analizadas por separado. Edad cronológica sola no sustituye etapa.

Los modelos de doxorubicina (Gao), D-galactosa (Dong/Zhu/Niu) y VCD (Ávila, abstract) se conservan como contrastes de lesión. Informan citoprotección, disociación marcador–estructura o nulo de marcador inducido; no se promedian con la transición natural. SOP, isquemia-reperfusión, POF por ciclofosfamida a 100 ng/kg (Lin 2020), granulosa porcina, cáncer ovárico y ave quedan fuera del estimando. Los ensayos en adiposo, pulmón, hueso, 6MWD o SOFA son evidencia extraovárica.

Se excluyen prescripción, recomendación de dosis, ranking de senolíticos, combinación con precursores de NAD+, propuestas de producto, datos de usuarias, identificación de Cdkn1/Serpin1/Ccxl5 de García como Cdkn1a/SERPINE1/Cxcl5, y cualquier inferencia desde fertilidad o menopausia hacia longevidad sin un evento de órgano. SERPINE1 permanece prohibido como analito. CD38 permanece aparcado (L9-4-K6). COMT se reabre sólo como enzima de farmacocinética de la especie circulante, no como oclusión ovárica (H65).

4. Conocimiento base y mapa mecanístico

4.1 Definiciones operativas

• Fisetina: 3,3′,4′,7-tetrahidroxiflavona. Identidad química, no hallazgo senolítico. Carece del 5-OH de la quercetina; esa diferencia es supuesto químico a prueba, no evidencia ovárica.
• Geraldol: 3′-O-metil fisetina. Especie distinta. En plasma humano no formulado supera al padre. Touil lo hace más citotóxico que el padre en tumor y endotelio, a concentraciones micromolares extraováricas.
• D+Q: combinación farmacológica. No es un mecanismo único hasta demostrar que ninguno de los componentes basta. En L10-2 permanece H0 como senólisis ovárica.
• Senólisis: muerte selectiva de una célula que ya cumplió arresto durable y una lectura ortogonal, con supervivencia de hermanas no senescentes. Bajar p16, p21, SA-β-gal o lipofuscina no es senólisis. «Natural» no es un mecanismo.
• Bioaccesibilidad: fracción liberada de la matriz. No es Cmax. No es ocupación.
• Especie libre: aglicona no conjugada en el compartimento donde se declara el efecto. Total, glucurónido, sulfato e hidrolizado no la sustituyen (L9-4-K7 transporta la regla, no 2.48 µM de quercetina).
• DETECT frente a OCCUPY: superar el LLOQ ovárico de padre o geraldol libres no es ocupar AMPK, mTOR ni SCAP.
• Función ovárica: desenlace independiente del marcador. El marcador no puede ser el éxito.
• Healthspan/longevidad: años libres de un evento de órgano o supervivencia, con mediación y riesgos competidores. No AMH, folículos, ciclo, preñez, camada ni edad de menopausia.

4.2 Cadena favorecida que la literatura tendría que demostrar

Matriz o bolo llamado fisetina
  → especie libre nominada (padre, geraldol o conjugado) en ovario
  → ocupación de un blanco escrito antes del fenotipo
  → muerte selectiva de un arresto durable cualificado (Q0-STATE)
  → cambio de una función ovárica independiente
  → trayectoria endocrina o sistémica
  → evento de órgano en mujeres
  → efecto neto bajo riesgos competidores

La literatura actual se rompe antes del segundo eslabón. No existe una medición ovárica in vivo de aglicona libre. Donde el ovario se midió, la muerte va nula o al revés. El puente a un órgano no se ensayó.

4.3 Mecanismos competidores

A — caída de marcador/infiltrado sin senólisis (H2). García: lipofuscina y CD68 bajan, función quieta, Il1b sube. Gao: marcador abajo, TUNEL nulo. Yousefzadeh: MEF a 5 µM sin muerte.

B — citoprotección / reentrada a ciclo (H4 / L10-3-EV-R1). Dong: TUNEL↓ BrdU↑ vía AMPK/mitofagia. Khan 2012: PI3K/Akt/mTOR↓ y p-AMPKα↑ a 5–20 µM en NSCLC. Li 2021: quercetina sola frena PI3K–AKT–mTOR/FOXO3A en ciclofosfamida.

C — fallo de especie / pauta (H5 partido). El oral no es el baño de 5 µM. Geraldol y conjugados pueden dominar. Un nulo de García puede ser lavado, no biología. Un rescate de Dong puede ser otra exposición (diario, otro vehículo, D-gal).

D — fallo compartido bajo doxorubicina, daño extra de la pareja (H3/H6). Gao iguala el marcador y separa primordiales. Fang separa adiposo femenino. Ninguno es senólisis ovárica demostrada.

E — senólisis selectiva de fisetina (H1 de alcance). Ningún primario del estimando la sostiene. HUVEC no es ovario.

5. Método de evidencia

Se integraron los artefactos completos de alcance, mapa, verificación, síntesis, decisión computacional, hipótesis, revisión adversarial y diseño experimental. Los claims se conservaron por capa: humana (H), animal (A), in vitro/ex vivo (V), extraovárica (X), computacional (C) e inferida (I).

La búsqueda ovárica (PubMed, 2026-09-27) identificó 46 registros para fisetin AND (ovary OR ovarian OR follicle OR oocyte OR granulosa). Se auditaron primarios en PMC BioC o HTML cuando respondieron. Gao 2023, Dong/Zhu/Niu 2026, Krishnakumar 2022, Harrison/ITP 2024, Yousefzadeh 2018 y Lin 2020 se releyeron en cuerpo. García y Fang se heredan verificados de L10-1/L10-2. Ávila 2024 permanece en abstract; n y dosis no se inventan. Jo 2016: abstracto y MeSH; tabla de Cmax no abierta el 2026-09-28 (Europe PMC isOpenAccess=N). Un preprint que cita 37.032 µM no entra.

p>0.05 nunca se interpretó como equivalencia. Cortes, campos, pocillos y rondas de apareamiento no se promovieron a número de hembras. No se copian 2.48 µM de quercetina, 5 µM de pozo, 9.97 ng/ml, 100 ng/kg de Lin, −44.8 kcal/mol, 8.7 µM i.p., 7.8% F ni 0.81 mg/kg HED como umbrales ováricos.

No se ejecutó cómputo (decision: skip). NCBI GEO el 2026-09-27 devolvió cero series de fisetina ovárica. GSE202601 no elige entre H2, H4 y H5. BioNeMo no reordena.

En este turno se reconfirmó el HTML de PMC13203114: autoría Dong/Zhu/Niu, kit E2 0.31–20 ng/mL, BrdU «three mice per group», y el caution de la introducción sobre semanas frente a décadas. Krishnakumar PMC9574875 permanece el PK humano de aglicona libre.

6. Mapa de evidencia

7. Evidencia contradictoria y resultados nulos

7.1 El marcador no predice estructura ni función

García es el nulo más próximo a la transición: lipofuscina y CD68 bajan; folículos, preñez y camada no se separan; Il1b sube, incompatible con «SASP limpio». Gao añade la disociación más fuerte bajo lesión: el marcador cae y el órgano no vuelve, con TUNEL nulo. Ávila, en capa de abstract, afirma que ni D+Q ni fisetina bajan la senescencia ovárica inducida por VCD. Esas observaciones no son equivalencias, pero sí impiden tratar cualquier caída de p16/p21/lipofuscina como restauración ovárica.

7.2 La muerte cambia de signo entre objetos

• Yousefzadeh MEF: SA-β-gal↓, sin muerte.
• Yousefzadeh HUVEC: caspasa 3/7↑ — endotelio, no ovario.
• Gao: TUNEL «sin cambio obvio»; Bcl2↑ con fisetina.
• Dong: TUNEL↓ y BrdU↑ en granulosa que ya moría bajo D-gal (L10-3-AR-C2). Restaurar nucleósido es el anti-senotipo de Saul (L10-1-K8), no un senolítico que «funcionó».
• L10-2 ya tenía TUNEL a la baja (Du, cisplatino+D+Q) y a la alza (Su). No se promedian. Ninguno pasa Q0-STATE.

7.3 Tres ovarios no son un fenotipo

García, Gao y Dong difieren en cepa, edad, lesión, pauta, vehículo y n operativo. Fundirlos en un «umbral apoptótico elevado» hace que la hipótesis viva si cualquiera de los tres signos aparece (L10-3-AR-C1). El laboratorio ya retiró esa disyunción en Fang. Aquí es el mismo truco.

7.4 Jo no es García, y F% no es el baño

Compartir 100 mg/kg oral no iguala exposición (L10-3-AR-C3). La no linealidad 7.8 → 31.7 al duplicar la dosis mata el emparejamiento dentro de Jo. Touil, la única PK femenina C57BL/6 de esta cadena, es i.p. micromolar. Dong diario 10–30 mg/kg no puede compartir un solo fallo de especie con García mensual (L10-3-AR-C4).

7.5 El nulo de vida no es un nulo de senólisis ovárica — y tampoco la prueba

El ITP no alarga mediana pooled. Tampoco demuestra que el oral de García estuviera vacío: son 600 ppm en dieta UM-HET3 desde los 20 meses, con plasma no fiable. Un nulo de lifespan sin PK no mata H2 de marcador ni salva H1.

7.6 El hueco humano es más preciso que «faltan mujeres»

Cero ovario, AMH, ciclo o STRAW+10 bajo fisetina. Tres mujeres en un PK de dosis única. Farr aleatorizó 60 mujeres posmenopáusicas a D+Q, con primario óseo nulo. Ampliar TROFFi no llena el ovario. El Sayed 2026 no se cita como evidencia de traducción: su propio abstract concede que la evidencia clínica reproductiva está ausente.

8. Síntesis mecanística multiescala

8.1 Proteína

Khan sitúa fisetina 5–20 µM sobre PI3K/Akt/mTOR↓ y p-AMPKα↑, con docking de mTOR en −7 a −8 kcal/mol —el rango creíble, no el −44.8 de Dong. Li sitúa quercetina sola sobre el mismo eje en ciclofosfamida. Dong ocluye AMPK in vitro cuando la granulosa deja de morir y vuelve a ciclar. Eso nombra clase flavonol, no senotipo. Bcl2 sube donde H1 exigiría que el umbral apoptótico bajara. p21 no rescata: en ovario marca salida lútea y quiescencia reversible por AMH (L10-1-K5). CDKN2A no elige p16INK4a frente a p14ARF (L10-1-K4).

8.2 Célula

Baño 5 µM (Yousefzadeh / Dong in vitro)
  ├─ MEF Ercc1 ── SA-β-gal↓, sin muerte
  ├─ HUVEC     ── caspasa 3/7↑   (endotelio; brazo flavonol de Zhu)
  └─ granulosa D-gal ── EdU↑ TUNEL↓ vía AMPK (Compound C ocluye)
Oral llamado fisetina
  ├─ García 3 d/mes, 100 mg/kg, PHOSAL, adulta C57BL/6
  ├─ Gao cada 2 d × 3 sem, 100 mg/kg, PEG400, joven + Dox
  ├─ Dong diario 10–30 mg/kg, otro vehículo, BALB/c + D-gal
  ├─ Jo 100 mg/kg, macho ICR, F 7.8% ── no es García
  └─ Touil 223 mg/kg i.p., hembra C57BL/6, ~8.7 µM ── no es el gavaje
Plasma humano UF ── padre ~0.035 µM, geraldol ~0.080 µM, t½ ~1.1 h
Linaje ovárico Q0-STATE ── no existe (L10-1)

Fisetina no se usa para decidir qué núcleos «eran» senescentes. Granulosa porcina baja P4 a 1–50 µM: signo adverso retenido.

8.3 Tejido

Cuatro ovarios, el mismo nombre de compuesto, signos no promediables. El tóxico y el calendario mandan. L7-4 (pérdida de exposición lútea) no se rellena: Dong no mueve P4; la granulosa porcina la baja.

8.4 Sistema

Tres exposiciones que el título llama «natural»: alimento (no cuantificado como dosis tisular), bolo no formulado sub-µM geraldol-dominante, y formulación ~0.83 µM. Conjugados invisibles en Krishnakumar. Fang: D+Q daña a la hembra; fisetina no copia; ovario ausente. El «mejor perfil» puede ser ausencia de dasatinib, no limpieza de un senotipo ovárico.

8.5 Mujer y evento de órgano

La cadena se corta en la proteína (sin ocupación ovárica), en la célula (sin Q0-STATE), en el ITP (nulo pooled, plasma no fiable) y en la ausencia humana ovárica. Menopausia más tardía reparte hueso y cáncer sin lifespan uniforme. Aunque un rescate de reserva llegara, no sería longevidad.

9. Capa computacional

Decisión: omitir (L10-3-CD-C1). Contar BCL2, PRKAA1/PRKAA2, PIK3CD y FOXO3 en GSE202601 es calculable y no elige entre caída de marcador, clase flavonol y fallo de aglicona: esos símbolos son fisiología folicular constitutiva, Dong ya nombró granulosa al ocluir AMPK, y un cero de snRNA no es ausencia (L10-1-K4). GEO devolvió cero series de fisetina ovárica. El RNA-seq n=3 de Dong no está indexado. Las series extraováricas (riñón Alport, aorta, pulmón TB, eSC, páncreas) no traen el factorial fisetina / quercetina / D+Q. GSE264327 es D+Q nano sin fisetina. ChEMBL no escribe el umbral ovárico. BioNeMo no mide ocupación a 0.035 µM ni a 5 µM. El módulo SenMayo de L10-1 no se reabre para autorizar un senolítico.

10. Hipótesis primaria

L10-3-AR-H1 v1 — el bolo de García no hereda la PK de Jo, y F% no es ocupación

Rol: primaria del proyecto tras la revisión adversarial. Sustituye la identidad de miligramos de L10-3-HG-H2 v1. No afirma que el ovario de García estuviera ocupado. Afirma que nadie midió esa ocupación en esa hembra, y que Jo no la sustituye.

Enunciado falseable. En hembras C57BL/6 adultas, bajo la pauta oral congelada de García experimento 2 —100 mg/kg, tres días consecutivos, una vez al mes, vehículo PHOSAL/PEG/etanol—, la Cmax o el AUC de fisetina aglicona libre y de geraldol libre en el ovario, medidos en un satélite a T1 = 1.0 h tras el último gavaje de un pulso y frente a umbrales escritos antes del fenotipo, no se infieren de la F absoluta 7.8% ni de la razón geraldol>padre de Jo 2016 en machos ICR. Si, al abrir la tabla de Jo, el Cmax de padre a 100 mg/kg oral en ese macho queda bajo el umbral escrito para el pozo, eso es PK de macho ICR, no de García. Si queda sobre ese umbral, H2 muere como «el oral murino no alcanza 5 µM» y sigue sin ocupar el ovario de García hasta LC–MS de esa hembra.

Mecanismo propuesto. Cepa, sexo, vehículo, vía, hidrólisis y ciclo de trabajo alteran la especie que llega. Un F% es AUC oral/i.v. corregida por dosis. No es concentración ovárica. Krishnakumar deja al padre no formulado bajo el suelo analítico a las dos horas: el ovario de folículos de García, cosechado días o un mes después del último pulso, no vota ocupación.

Evidencia a favor. MeSH y abstracto de Jo (macho ICR, F no lineal, precipitación). Touil (hembra C57BL/6, i.p., ~8.7 µM). García: ovario medido, especie libre no. Krishnakumar: otra especie, otra dosis, 3 mujeres, t½ 1.14 h.

Evidencia adversarial. La tabla de Jo no se leyó. Un Cmax micromolar a 100 mg/kg en ICR debilitaría «padre pobre» y no tocaría cepa/sexo. gmGUS (L9-4-Q9) podría ocupar el folículo con plasma pobre: exige aglicona temporal y pérdida al bloquear la enzima; no se da por cierta. Dong diario podría ocupar con miligramos menores: eso es AR-H2, no un transporte de Jo.

Predicciones.

1. Extraer la tabla de Jo, sin un animal nuevo, da Cmax/AUC de padre y geraldol a 100 y 200 mg/kg, reportados como macho ICR.
2. LC–MS ovárico a T1 = 1.0 h en un pulso PHOSAL es el único cierre de DETECT para el objeto García.
3. Touil no se usa como Cmax de García.
4. FF-20 (~0.83 µM plasmático humano) no se promedia con el oral no formulado ni con Jo.
5. Nada de esto mide senólisis. Q0-STATE sigue previo para quien quiera el nombre.

Criterios de eliminación. Se declara que García hereda F 7.8% o la razón geraldol de Jo: el llamado queda inválido. DETECT ovárico en la pauta de García, dos réplicas, umbral escrito antes: padre o geraldol libre supera el LLOQ; entonces esta primaria muere como «ocupación inasignable» y el fenotipo pasa a HG-H1(i) o a SCOPE-H1 según la dirección de la muerte. Se usa 37.032 µM, 5 µM o 9.97 ng/ml como umbral ovárico: el llamado queda inválido.

Estado: proposed.
Madurez: H1 de literatura para la no-identidad Jo/García. H0 para la ocupación ovárica.
Confianza: 0.84 en que Jo no es el PK de García; 0.31 en que el ovario de García, una vez medido a T1, quede bajo el LLOQ. No se corrió el experimento; las cifras no cambian.

11. Hipótesis competidora

L10-3-AR-H2 v1 — el nulo mensual y el rescate diario no son un solo fallo de especie

Rol: competidora. Contraria a la conjunción de HG-H1 y contraria a leer Dong como prueba de que «el oral llega» sin nombrar miligramos, vehículo ni cepa.

Enunciado falseable. En hembras, a especie libre nominada (padre, geraldol, pool conjugado) y LLOQ escrito antes, la pauta de García (100 mg/kg, tres días consecutivos al mes, PHOSAL, C57BL/6 adulta, sin gonadotóxico) y una pauta diaria 10 mg/kg × 30 días en el mismo PHOSAL, misma colonia, mismo T1 = 1.0 h, no coinciden en DETECT ovárico, o coinciden en DETECT y no coinciden en el signo de TUNEL/nucleósido cuando más tarde se abra fenotipo. El D-gal, si entra, es un factorial aparte (lesión × pauta), no el estimando natural. BALB/c no se sustituye por C57BL/6 después de ver el resultado. El vehículo de Dong no se mezcla.

Mecanismo propuesto. Ciclo de trabajo y vehículo son parte de la exposición (L10-2-K8 aplicado a fisetina). Una diaria que DETECT-pasa y una mensual que DETECT-falla convierten el nulo de García en infraexposición relativa, no en «flavonol antiapoptótico». Si ambas fallan, HG-H2 se queda con las dos pautas a T1 y el rescate de Dong no se atribuye a aglicona libre ovárica en C57BL/6+PHOSAL.

Evidencia a favor. Las dos pautas, los dos vehículos y las dos cepas/edades, ya verificados. Dong sin fisetina en no lesionado; BrdU n=3. García función sin separación con una pauta mucho menos densa.

Evidencia adversarial. Nadie ha medido especie libre ovárica en ninguna de las dos. Las dos pueden estar vacías o las dos llenas. Cambiar cepa y lesión a la vez es un confounder. Un antioxidante inespecífico en D-gal puede mover TUNEL/BrdU sin flavonol ocupado. 10 mg/kg en PHOSAL no es el paper de Dong.

Criterios de eliminación. Las dos pautas, mismo sexo/cepa/vehículo/reloj, producen DETECT indistinguible (ambas sobre o ambas bajo el LLOQ) y —si se abre fenotipo en no lesionado— el mismo signo de TUNEL/nucleósido. Entonces el split de pauta muere. Se adjudica con Jo, con F% o con 5 µM: el llamado queda inválido. Se promedian García, Gao y Dong para fabricar un fenotipo: el llamado queda inválido.

Estado: proposed.
Madurez: H1 de literatura para que las pautas no son una. H0 para el split de DETECT.
Confianza: 0.78 en que García y Dong no son el mismo experimento; 0.27 en que la diaria DETECT-pasará y la mensual no.

L10-3-HG-H1 v1 — se conserva sólo como restricción de nombre

Rol: hipótesis de los ovarios ya medidos, ya no la primaria. Estado: weakened.

Qué sobrevive. En García, marcador/infiltrado sin función independiente demostrada. En Gao, Bcl2↑ con fisetina, TUNEL nulo tardío, PMF↓ sólo con D+Q sola. En Dong, la muerte va al revés de senólisis. SCOPE-H1 sigue H0 en esos objetos.

Qué se retira. La conjunción como un solo umbral apoptótico. La reentrada a ciclo de una granulosa que habría pasado Q0-STATE. La cláusula que funde Fang y Gao. La confianza 0.29 en el factorial natural completo.

Madurez: H1 para «no senólisis» en los objetos medidos. H0 para la hembra de transición con Q sola y especie libre.
Confianza revisada: 0.58 en que ninguno de los tres ovarios demuestra senólisis; 0.18 en que un factorial natural único mostrará función quieta, nucleósido no-Q0 y PMF/adiposo cargados por la pareja.

L10-3-HG-H2 v1 — se conserva como plasma humano y hueco ovárico

Rol: hipótesis de otro objeto. Estado: weakened.

Qué sobrevive. Krishnakumar UF, geraldol libre > padre, razón AUC 1.62, 12 hombres y 3 mujeres, sin ovario, sin conjugados. Shia: conjugados tras oral en rata macho. ITP: plasma no fiable.

Qué se retira. Jo como PK de García/Fang. «7.8% ya no es el baño de 5 µM». La confianza 0.22 en que el nulo de García se disuelve al ocupar tejido.

Madurez: H1 para plasma humano UF. H0 para ovario y para macho ICR como estimando femenino.
Confianza revisada: 0.70 en que el oral humano no formulado no es el baño de 5 µM de padre; 0.16 en que ese hecho explique el nulo de García.

12. Hipótesis traslacional

L10-3-AR-HT1 v1 — la regla de no sustituir el órgano sigue vigente; el circulante no es la célula

Rol: traslacional. Parte L10-3-HG-HT1 v1. No es biomarcador. No es producto. HUMAN_QA_REQUIRED.

Enunciado falseable. En mujeres adultas clasificadas por STRAW+10, fuera de cualquier cohorte de usuarias, no se aceptará como mediador de un evento de un solo órgano un parámetro hecho de AMH, folículos, regularidad menstrual, edad de menopausia, Cmax/AUC plasmática de fisetina o geraldol, p16/p21 de adiposo, 6MWD, SOFA, ni la dirección sistémica de Fang. El único parámetro que podría llegar a ese estudio es uno que haya pasado Q0-STATE y Q0-EXPOSURE en ovario, y el corte de AR-H1/AR-H2 en la hembra, y que luego gane a la etapa y a un panel sistémico preespecificado fuera de muestra, con riesgos competidores. Hasta entonces la mediación no está medida. rs4680, si se registra, es estratificador de exposición, no predictor de senólisis.

Predicciones.

1. Incumplir la regla invalida el estudio. No hace falta un ensayo de eventos para que la regla esté vigente.
2. Un RCT de AMH, o ampliar TROFFi, no mata ni salva la forma empírica.
3. Krishnakumar no se reanaliza como interacción STRAW (n femenino = 3).
4. Menopausia más tardía sigue repartiendo hueso y cáncer sin lifespan uniforme (L10-1-K10). No se atribuye a fisetina.
5. El Sayed 2026 no se cita como evidencia de traducción.

Evidencia a favor. Cero ovario, AMH, ciclo o STRAW+10 bajo fisetina. PK n=3 mujeres. ITP nulo pooled, plasma no fiable. Regla ya consolidada: AMH, folículos y menopausia no son el evento.

Evidencia adversarial. La forma empírica no está medida. Puede morir si un parámetro que todavía no existe gana al panel. Un evento extraovárico a ~0.80 µM de FF-20 mataría la mediación ovárica y dejaría pleiotropía. La confianza 0.44 de HG-HT1 se retira: describía el hueco, no un resultado de predicción.

Criterios de eliminación. Se marca H5 o biomarcador: no está permitido. Se usa Cmax plasmática, Fang, Hickson o 6MWD como si fuera el efecto ovárico en mujeres en transición. Q0-STATE, Q0-EXPOSURE ovárica y AR-H2 se superan, y el parámetro predice un órgano mejor que la etapa y el panel, fuera de muestra, con riesgos competidores: entonces la forma empírica muere. La regla de no usar los sustitutos no muere con ella.

Estado: proposed, aparcada para ejecución humana.
Madurez: H0. HUMAN_QA_REQUIRED.
Confianza: 0.66 en la regla de diseño; 0.10 en la forma empírica completa.

13. Predicciones falseables y criterios de eliminación

SCOPE-H1 permanece en H0 porque no ha sido ensayada con identidad, exposición y factorial. No se considera refutada para una célula que todavía no se ha identificado; sí queda fuera de lo que demuestran los estudios existentes.

14. Experimento discriminante

Es investigación. No es un régimen para una mujer. No se copian estas cantidades como recomendación. No se gavajea en esta etapa. El orden no se reabre.

Paso 1 — D0-JO-CMAX: cero animales

De Jo 2016, en este orden, y por escrito antes de convertir a µM: tabla numérica de Cmax, tmax, AUC y t½ de padre y geraldol a 2 mg/kg i.v. y a 100/200 mg/kg oral; si no hay tabla, dos lecturas independientes de la misma figura; sexo, cepa, vehículo, n e hidrólisis si el cuerpo los escribe. La cifra se reporta como macho ICR. No se transporta a García. El 37.032 µM no se usa. Si no es estimable tras un reintento, se sigue sin declarar que el oral murino esté bajo 5 µM. F 7.8%/31.7% no sustituye a Cmax. El estabulario no se abre para «resolver» una tabla ilegible.

Paso 2 — Q0-EXPOSURE-PULSE: satélite, no el ovario del coprimario

Hembras C57BL/6, ~6 meses, sin gonadotóxico. Un pulso: tres días consecutivos, 100 mg/kg oral, PHOSAL/PEG/etanol. T1 = 1.0 h después del tercer gavaje (redondeo del tmax oral humano de Krishnakumar; no tmax de Jo; no 15 min de Touil). Brazos: vehículo y fisetina. Unidad: la hembra. Piso de 4 por brazo (df = 6, t = 2.446911851144979). Tres especies: padre libre, geraldol libre (sin hidrólisis) y pool conjugado (alícuota aparte, hidrólisis enzimática, reportado como incremento). LLOQ de curva matriz-pareada en homogenado de ovario de vehículo, escrita antes. Plasma del mismo T1 se archiva; no sustituye al ovario.

DETECT: hembra positiva si concentración ovárica ≥ LLOQ de esa especie libre. Brazo positivo si ≥3 de 4. Vehículo ≥ LLOQ invalida la corrida. Conjugado alto no rescata DETECT de aglicona. DETECT no es OCCUPY de AMPK/mTOR.

Si PULSE DETECT falla en padre y geraldol: HG-H2 se queda con ese pulso; no se declara biología; AR-H1 sobrevive el primer corte. Si pasa: AR-H1 muere como ocupación inasignable; el fenotipo crónico todavía no se llama biología de esa especie. Lipofuscina, CD68, folículos, TUNEL y BrdU no votan en este satélite.

Paso 3 — Q0-EXPOSURE-DAILY: split de pauta, mismo reloj, mismo vehículo

10 mg/kg oral, una vez al día, 30 días, PHOSAL, misma colonia, T1 = 1.0 h tras el último gavaje. No DMSO/PEG300/Tween de Dong. No BALB/c. No D-gal. No se elige 20 o 30 mg/kg después de ver DETECT. Interpretación conjunta con PULSE (tabla de experiment-design.md §5): diaria pasa / mensual falla → AR-H2 sobrevive; ambas pasan → el split de ocupación muere; ambas fallan → HG-H2 se queda con las dos pautas; mensual pasa / diaria falla → inesperado, se archiva, no se relabela senólisis.

Paso 4 — cerrado desde este diseño

Fenotipo García crónico: otras hembras, sólo si PULSE DETECT pasó. Q0-STATE, D-gal 2×2, factorial vehículo / F / Q / D+Q, G8 y HT1 empírica no se abren desde esta etapa. El error caro sería LC–MS del ovario de lipofuscina y llamar a eso H5.

15. Biomarcadores y estratificación

No hay biomarcador validado. Las siguientes son lecturas de investigación, no biomarcadores:

• Padre libre, geraldol libre y pool conjugado en el compartimento, a un tiempo de PK escrito antes: compuerta de exposición (DETECT ≠ OCCUPY).
• Arresto durable más lectura ortogonal que falle en lúteo, atresia y células que incorporan nucleósido: compuerta de identidad.
• Muerte selectiva frente a hermanas: compuerta de senólisis.
• Función ovárica independiente: desenlace, no marcador.
• STRAW+10: estratificación humana mínima, no criterio de un ensayo que esta etapa no autoriza.
• rs4680: estratificador de razón geraldol/padre, no predictor de senescencia ovárica.

p16/p21, SA-β-gal, lipofuscina, CD68, AMH, folículos, regularidad menstrual, edad de menopausia, Cmax plasmática, 6MWD y SOFA no pueden presentarse como un biomarcador único de senólisis, salud o longevidad. El p16 de linfocitos de Farr es estratificación exploratoria de respuesta esquelética bajo D+Q, no una medida ovárica de fisetina.

16. Variabilidad individual

La heterogeneidad esperable incluye etapa reproductiva, reserva basal, historia reproductiva, tóxico y tiempo desde lesión, composición de tejido, estado lúteo, adiposidad, función renal/hepática, exposición libre, vehículo, microbiota, calendario de administración, y —como PK, no como senotipo— actividad de COMT y de desconjugación local. En estudios humanos deben distinguirse:

• transición natural frente a insuficiencia ovárica iatrogénica o SOP;
• ovario con folículos frente a posmenopausia tardía;
• acción local frente a enfermedad sistémica;
• respuesta específica de órgano frente a un índice global;
• sexo: Fang ya mostró dimorfismo bajo D+Q; Jo es macho ICR; Krishnakumar es 12 hombres y 3 mujeres.

La participación de mujeres no equivale a estimar modificación por etapa (L9-3-K9). Tres voluntarias de un PK de dosis única no estiman STRAW+10.

17. Relevancia Pharma y madurez

La relevancia Pharma es desriesgo negativo, no readiness (L10-3-ED-C6). No hay blanco nominado. No hay modalidad. No hay indicación en salud de las mujeres. No hay estrato de pacientes que esta etapa autorice. La madurez no llega a H5. HUMAN_QA_REQUIRED antes de cualquier conversación de partnership.

1. El objeto de esta línea no es un senolítico ovárico natural listo para evaluar. Fisetina, geraldol, conjugados, quercetina y D+Q siguen siendo exposiciones distintas. El único trabajo autorizado ahora ni siquiera mide senólisis: mide si un pulso de García y un diario de 10 mg/kg son detectables a 1 h en ovario de hembra C57BL/6.
2. La dirección ya medida en ovario va al revés de un senolítico. Dong baja TUNEL y sube BrdU. Gao sube Bcl2 con fisetina y deja TUNEL nulo. García mueve lipofuscina/CD68 sin función. Un desarrollo que trate esa dirección como «aclaramiento de senescentes» repite el deseo de uso que el laboratorio cerró.
3. Geraldol no es un atajo de desarrollo. Touil lo hace más citotóxico que el padre en tumor y endotelio. Krishnakumar lo encuentra dominante en plasma humano no formulado. Eso es un problema de objeto, no una ventaja de metabolito activo ovárico.
4. Dasatinib tiene un uso aprobado fuera de este estimando. Esa existencia no es señal de desarrollo en envejecimiento ovárico. Este informe no evalúa esa indicación y no traslada 5 mg/kg ni 100 mg/kg a una persona.
5. No hay blanco mecanístico que esta etapa deje en pie. AMPK de Dong está ocluido in vitro a 5 µM. Khan es NSCLC. Jin no se reabre. COMT es enzima de PK. CD38 sigue aparcado.
6. Lo que tendría que existir antes de una evaluación humana es, en este orden, una tabla de Jo leída como ICR, DETECT ovárico a T1 en el pulso de García, el split diario al mismo reloj, un fenotipo crónico sólo si DETECT pasó, Q0-STATE sólo si alguien todavía dice senólisis, y un parámetro de órgano que gane a la etapa y al panel con riesgos competidores. Todo eso es H0. Un RCT de AMH, ampliar TROFFi o citar El Sayed 2026 no llena G7.

Madurez:

• Senólisis ovárica de fisetina (SCOPE-H1): H0.
• «No senólisis» en ovarios ya medidos (HG-H1 restringida): H1 de literatura, sin equivalencia formal.
• No-identidad Jo/García (AR-H1): H1 de métodos; ocupación ovárica H0.
• Split de pauta (AR-H2): H1 de que las pautas no son una; DETECT H0.
• Plasma humano UF geraldol-dominante (HG-H2 restringida): H1 para plasma; ovario H0.
• Citoprotección AMPK en D-gal: H1 de literatura para ese objeto; transición H0.
• Hipótesis traslacional de evento: H0, HUMAN_QA_REQUIRED.
• Healthspan / G8: cerrado.

18. Limitaciones

1. No se realizó una revisión sistemática con protocolo PRISMA; la búsqueda fue dirigida al estimando.
2. Varios estudios tienen n pequeños, unidad ambigua o conteos por corte. Dong: BrdU n=3, embriones pie n=3, RNA-seq n=3. Gao: qPCR n=3.
3. Ávila 2024 permanece en capa de abstract; n y dosis no se inventaron.
4. No se dispone de exposición libre ovárica ni ocupación de blanco. DETECT está diseñado, no corrido.
5. Ningún estudio ovárico in vivo parte vehículo, fisetina, quercetina y D+Q sobre coprimarios de muerte selectiva y función.
6. Ninguno cumple la compuerta de identidad celular requerida.
7. Los calendarios, vehículos, cepas y tóxicos son heterogéneos y no se promedian.
8. p>0.05 no establece equivalencia; varios «nulos» pueden ser imprecisos.
9. La tabla de Jo no se leyó. F 7.8% sigue sin ser concentración. García no se releyó el 2026-09-28 (PMC HTTP 500 / captcha en el turno de diseño); los métodos del experimento 2 se heredan.
10. T1 = 1.0 h es un proxy del tmax humano UF, no el tmax de la hembra C57BL/6 en PHOSAL.
11. Cuatro hembras no estiman un EC50. Por eso DETECT es un piso de detectabilidad, no ocupación de blanco.
12. 10 mg/kg diario en PHOSAL no es Dong. Un DETECT diario negativo no mata el paper de D-gal en BALB/c.
13. La curva 1–1000 ng/ml es plasma humano. El LLOQ ovárico puede ser peor.
14. El ELISA de E2 de Dong (ng/mL) y el docking −44.8 kcal/mol permanecen rechazados.
15. Los datos animales no autorizan dosis ni intervención en personas.
16. El puente a longevidad no tiene evento, mediación ni riesgos competidores medidos.
17. PubMed devolvió captcha en este turno; la reconfirmación de Dong y Krishnakumar se hizo contra PMC abierto, no contra esummary de PubMed.

19. Conclusiones

Fisetina puede bajar un marcador lisosomal o un infiltrado en ovario de hembra adulta sin separar función; puede compartir con D+Q la disociación marcador–estructura bajo doxorubicina, con Bcl2 al alza y primordiales a la baja sólo en la pareja; y puede, en D-gal de una joven BALB/c, bajar TUNEL y devolver nucleósido por AMPK. Eso no demuestra senólisis ovárica, no rankea un senolítico natural contra D+Q, y no conecta con un evento de órgano en mujeres.

La bioaccesibilidad del título es tres exposiciones y tres especies. El oral humano no formulado es geraldol-dominante, sub-µM y de vida media corta. El miligramaje 100 mg/kg de García no hereda la F de un macho ICR. El ovario del fenotipo no es un tiempo de PK.

La prioridad científica no es ampliar el entusiasmo ni repetir el flavonol contra vehículo en otro D-gal. Es separar especie, pauta y órgano. El primer discriminante puede costar cero animales si Jo se deja leer como ICR. El primer animal, si se abre, pregunta DETECT a 1.0 h, no senólisis. La longevidad de las mujeres no se juega en ninguno de esos dos desenlaces.

20. Referencias

1. Yousefzadeh MJ, Zhu Y, McGowan SJ, et al. Fisetin is a senotherapeutic that extends health and lifespan. EBioMedicine. 2018;36:18–28. DOI: 10.1016/j.ebiom.2018.09.015. PMID: 30279143. PMC6197652.
2. Zhu Y, Tchkonia T, Pirtskhalava T, et al. The Achilles' heel of senescent cells: from transcriptome to senolytic drugs. Aging Cell. 2015;14:644–658. DOI: 10.1111/acel.12344. PMID: 25754370.
3. Khan N, Afaq F, Khusro FH, Mustafa Adhami V, Suh Y, Mukhtar H. Dual inhibition of phosphatidylinositol 3-kinase/Akt and mammalian target of rapamycin signaling in human nonsmall cell lung cancer cells by a dietary flavonoid fisetin. Int J Cancer. 2012;130:1695–1705. DOI: 10.1002/ijc.26178. PMID: 21618507. PMC3267899.
4. Gao Y, et al. Increased cellular senescence in doxorubicin-induced murine ovarian injury: effect of senolytics. GeroScience. 2023;45:1775–1790. DOI: 10.1007/s11357-023-00728-2. PMID: 36648735. PMC10400526.
5. García DN, et al. Estudio de D+Q/fisetina, reserva ovárica y fertilidad en hembras C57BL/6. GeroScience. 2024. DOI: 10.1007/s11357-024-01089-0. PMID: 38358579. PMC11009191.
6. Dong J, Zhu Y, Li Z, Chang Y, Yan X, Zhang C, Niu D. Fisetin Attenuates D-Gal-Induced Ovarian Aging by Modulating Mitophagy via the AMPK/mTOR Pathway. Antioxidants. 2026. DOI: 10.3390/antiox15050602. PMID: 42193224. PMC13203114. No es Ding/Zeng.
7. Ávila et al. Estudio de D+Q/fisetina tras estropausia química inducida por VCD. Life Sciences. 2024;123073. DOI: 10.1016/j.lfs.2024.123073. PMID: 39307182. Abstract; n y dosis no extraídos.
8. Fang Y, et al. Estudio comparativo de D+Q y fisetina en ratones C57BL/6 machos y hembras. GeroScience. 2023. DOI: 10.1007/s11357-023-00843-0. PMID: 37296266. PMC10643448.
9. Li J, et al. Quercetin prevents primordial follicle loss via suppression of PI3K/Akt/Foxo3a pathway activation in cyclophosphamide-treated mice. Reprod Biol Endocrinol. 2021. DOI: 10.1186/s12958-021-00743-y. PMID: 33892727.
10. Krishnakumar IM, Jaja-Chimedza A, Joseph A, Balakrishnan A, Maliakel B, Swick A. Enhanced bioavailability and pharmacokinetics of a novel hybrid-hydrogel formulation of fisetin orally administered in healthy individuals. J Nutr Sci. 2022;11:e74. DOI: 10.1017/jns.2022.72. PMID: 36304817. PMC9574875.
11. Jo JH, Jo JJ, Lee JM, Lee S. Estudio de PK de fisetina y geraldol en ratón. J Chromatogr B. 2016. DOI: 10.1016/j.jchromb.2016.10.034. PMID: 27810278. Abstracto/MeSH; tabla no abierta.
12. Touil YS, Auzeil N, Boulinguez F, et al. Fisetin disposition and metabolism in mice: Identification of geraldol as an active metabolite. Biochem Pharmacol. 2011;82:1731–1739. DOI: 10.1016/j.bcp.2011.07.097. PMID: 21840301.
13. Shia CS, Tsai SY, Kuo SC, Hou YC, Chao PD. Metabolism and pharmacokinetics of 3,3',4',7-tetrahydroxyflavone (fisetin), 5-hydroxyflavone, and 7-hydroxyflavone and antihemolysis effects of the metabolites of 3,3',4',7-tetrahydroxyflavone. J Agric Food Chem. 2009. DOI: 10.1021/jf802378q. PMID: 19090755.
14. Harrison DE, Strong R, Reifsnyder P, et al. Astaxanthin and meclizine extend lifespan in UM-HET3 male mice; fisetin, SG1002 (hydrogen sulfide donor), dimethyl fumarate, mycophenolic acid, and 4-phenylbutyrate do not significantly affect lifespan. Geroscience. 2024. DOI: 10.1007/s11357-023-01011-0. PMID: 38041783. PMC10828146. Fisetina desde los 20 meses, no los 12.
15. Farr JN, Atkinson EJ, Achenbach SJ, et al. Effects of intermittent senolytic therapy on bone metabolism in postmenopausal women: a phase 2 randomized controlled trial. Nat Med. 2024;30:2605–2612. DOI: 10.1038/s41591-024-03096-2. PMID: 38956196. D+Q, no fisetina.
16. Hickson LJ, Langhi Prata LGP, Bobart SA, et al. Senolytics decrease senescent cells in humans: Preliminary report from a clinical trial of Dasatinib plus Quercetin in individuals with diabetic kidney disease. EBioMedicine. 2019. DOI: 10.1016/j.ebiom.2019.08.069. PMID: 31542391.
17. Justice JN, Nambiar AM, Tchkonia T, et al. Senolytics in idiopathic pulmonary fibrosis: Results from a first-in-human, open-label, pilot study. EBioMedicine. 2019. DOI: 10.1016/j.ebiom.2018.12.052. PMID: 30616998.
18. Lin J, Nie X, Xiong Y, et al. Estudio de POF por ciclofosfamida y fisetina 100 ng/kg. Am J Transl Res. 2020;12(1):203–247. PMID: 32051749. PMC7013230. Sin DOI.
19. Bujnakova Mlynarcikova A, Scsukova S. Estudio de fisetina y esteroidogénesis en granulosa porcina. Environ Toxicol Pharmacol. 2018. DOI: 10.1016/j.etap.2018.03.001. PMID: 29544186.
20. Jin et al. Atlas unicelular/nuclear de envejecimiento ovárico humano. Nat Aging. 2025. DOI: 10.1038/s43587-024-00762-5. PMID: 39578560. PMC11839473. GSE202601.
21. Moustafa et al. Fisetina en SOP por letrozol. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2024. DOI: 10.1007/s00210-024-03124-5. PMID: 38789632. Fuera del estimando; no Alenezi.
22. Chahal, Kabra. Fisetina vs metformina en SOP por mifepristona; dorsomorfina revierte. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2024. DOI: 10.1007/s00210-024-03257-7. PMID: 38963551. Fuera del estimando; no Ali.
23. El Sayed et al. Revisión de senoterapéuticos en salud reproductiva. Nutrients. 2026. DOI: 10.3390/nu18030393. PMID: 41683217. Marco rechazado; concede evidencia clínica reproductiva ausente.
24. Saul D, et al. Atlas de senescencia; no puntúa senotipo hasta retirar Ki67+, CD45-alto y fase S. 2025. Heredado vía L10-1-K8. El ovario no está en ese atlas.
25. Coppé JP, Rodier F, Patil CK, et al. Tumor suppressor and aging biomarker p16INK4a induces cellular senescence without the associated inflammatory secretory phenotype. J Biol Chem. 2011. DOI: 10.1074/jbc.M111.257071. PMID: 21903580. Arresto CDKI sin SASP en fibroblasto; no ovario.

Claims añadidos en REPORT_ES: L10-3-REPORT-ES-C1.

Hipótesis tocadas: L10-3-AR-H1 v1, L10-3-AR-H2 v1, L10-3-AR-HT1 v1, L10-3-HG-H1 v1, L10-3-HG-H2 v1, L10-3-HG-HT1 v1, L10-3-SCOPE-H1 v1, L10-3-SCOPE-H5 v1.

Este informe es científico y no constituye recomendación médica, prescripción ni autorización de uso de fisetina, geraldol, quercetina, dasatinib o su combinación. No se escribe en memoria agentes/Lua Labs/reportes/. La promoción del informe final ocurre sólo después de QA.